[返回科技频道首页]·[所有跟贴]·[ 回复本贴 ]·[分区新闻]·[繁體閱讀]·[版主管理]
减肥药研发获重大突破
送交者: milulu[★天外有天★] 于 2017-11-04 2:21 已读 98 次  

回答: 主贴对对联玩乐,跟帖列出几个肥胖减肥研究 由 milulu 于 2017-11-04 2:14

《自然医学》三重磅:减肥药研发获重大突破,三家制药巨头同时发现有效治疗肥胖的作用靶点
作者:   来源:奇点网   发布者:尹海华   日期:2017-08-30   今日/总浏览:118/118

肥胖是一个全球性的健康问题,会导致包括2型糖尿病、心血管疾病、骨关节炎和癌症等疾病。据统计全球共有19亿人被列为超重,其中有6亿肥胖患者。肥胖已经对人类社会医疗保健造成了重大负担[1]。
然而,目前的药理学治疗只实现了相当适度(5-8%)的体重减轻[2]。 因此,减肥药,仍然是未能满足的巨大医疗需求。开发可以安全而有效地减轻体重的新型治疗剂不仅意义重大,而且利润可观。


科学家们最早在晚期前列腺癌患者中观察到,患者体重减轻与血清中GDF15水平升高相关,由此提出了GDF15与体重调节之间的联系[3]。在动物模型中科学家们发现,GDF15的过度表达会导致出现体瘦、摄食量减少以及代谢指数改善等现象[4]。这也让GDF15成为治疗肥胖和2型糖尿病的潜在希望。
但是之前有研究证明GDF15还涉及多种生物学功能,包括癌症恶病质(恶性肿瘤晚期患者出现的机体严重消瘦、贫血、厌食和全身衰弱的表现)、肾脏和心脏衰竭、动脉粥样硬化以及代谢异常等[5]。
由于GDF15这种牵一发而动全身的复杂作用,再加上一直以来科学家们对于GDF15介导体重减轻的信号传导和作用机制,包括相关受体,都知之甚少。这也就导致了利用GDF15治疗肥胖的潜在价值,也就一直没有取得大的突破。
就在今天,《自然医学》同时刊登了来自诺和诺德(NVO)、礼来(LLY)、强生(JNJ)三家制药巨头研究人员的三篇独立文章,明确指出GFRAL是GDF15的高亲和力受体,在减少摄食和降低体重机制中发挥着核心作用。试验过程中研究人员敲低GFRAL表达或阻断GFRAL与GDF15相互作用,会导致进食增多和体重增加,以及葡萄糖耐量异常[6-8]。

丹麦诺和诺德公司、礼来制药和美国强生公司
这是科学家们首次确定GDF15调节体重的核心机制和关键受体,为肥胖和Ⅱ型糖尿病的治疗提供了绝佳的靶点。也就是说,靶向增强GDF15-GFRAL信号通路介导的摄食抑制,可以有效治疗饮食导致的肥胖。NVO相关人员表示,靶向GFRAL的药物有望在两到三年内进入诊所[9]。
JNJ研究与发展实验室的研究人员,首先尝试通过皮下注射GDF15观察对动物模型体重的影响。结果发现,在给予饮食导致肥胖的小鼠皮下注射GDF15六小时后,食物摄取量开始减少,6天后观察到食物摄取量和体重均小于对照组。

因饮食引起肥胖的小鼠在给药后体重变化
为了进一步观察GDF15在更高等动物中的作用,研究人员又向猕猴皮下注射人GDF15血清蛋白重组体(HSA-GDF15),2周后发现猕猴摄食减少,4周后对照组猕猴体重上升,而实验组猕猴体重下降。另外研究还表明,注射GDF15剂量相对越高,猕猴食物摄取和体重减少越明显。
临床监测还显示,接受治疗的动物均没有出现不适的迹象,这也更加强调了GDF15治疗肥胖症的潜力。
GDF15究竟是怎样发挥抑制摄食和减少体重的作用?为了寻找GDF15抑制能量摄取的胞内受体,三个研究团队分别下了不少功夫。
JNJ研究人员利用细胞芯片技术测试了4493个膜蛋白,找到了其中5个可能与GDF15结合的“嫌疑对象”,然后利用荧光激活细胞分选系统逐一测试,发现只有表达GFRAL的细胞可以与GDF15特异性结合。
LLY团队则是通过免疫沉淀技术,发现GDF15仅与标记GFRAL的细胞裂解物结合,且可紧密结合于高表达GFRAL的细胞。
NVO团队先是找到了可以表达跨膜蛋白细胞外域的2762个序列,然后通过次级免疫荧光及流式细胞仪技术进行观察,发现CDF15只与表达GFRAL的细胞结合。

在锁定GFRAL这个唯一的嫌疑之后,研究人员猜想,GFRAL或许是CDF15的依赖性受体,并在抑制摄食和降低体重过程中发挥关键作用。
为了验证猜想,三组研究人员分别尝试敲除小鼠GFRAL基因,在为小鼠注射GDF15后,三组结果均显示,所有小鼠均未出现摄食减少和体重减轻。

与野生型小鼠未注射GDF15(黑色实心圆点)、野生型小鼠注射GDF15(黑色实心方块)相比,敲除GFRAL基因(无论是否注射GDF15)都不能降低小鼠体重。
也就是说,缺乏了GFRAL后,CDF15减肥的神奇功能就失灵了。另外,LLY团队还通过单克隆抗体抑制GDF15与GFRAL的相互作用,得到了相同的结论。
在实验过程中研究人员注意到,GDF15基因32位点由色氨酸突变为丙氨酸过程中,与GFRAL的结合未受影响,但其介导的摄食抑制功能减弱。难道GDF15基因32位点的突变还影响了其它受体与GDF15的结合?进一步研究发现,GDF15与GFRAL的相互作用,还需要辅助受体RET的参与。
根据研究,GFRAL的表达在体内受到极大的限制,到目前为止研究人员确定GFRAL的表达仅限于小鼠、灵长类动物及人类的中枢神经系统,并且集中在脑后部及孤束核区域。由此看来,GDF15是在辅助受体RET的参与下与GFRAL细胞受体结合,构成了GDF15介导摄食抑制的完整信号通路,产生厌食作用从而导致体重降低。
这三项研究,均是首次揭示GDF15介导体重减轻的生理和细胞机制,并证明GFRAL的缺陷不利于GDF15介导的体重减轻、葡萄糖耐量和胰岛素敏感性改善。
研究人员表示,GFRAL作为GDF15受体的确定,将推动这一领域的工作进展,包括靶向增强该途径的方法。在小鼠及灵长类动物中对GDF15-GFRAL信号通路的发现,将很快应用于临床研究,以充分评估其治理肥胖的巨大潜力。
凭借三大制药巨头的实力,靶向GDF15-GFRAL信号通路的减肥药相信很快就会到来。
喜欢milulu朋友的这个贴子的话,[请点这里投票,“赞”助支持!]
[举报反馈]·[ID前期主贴发言]·[返回科技频道首页]·[所有跟贴]·[-->>回复本贴]· [-- 登录后分享可获积分 --] ·[返回前页]
贴子内容是网友自行贴上分享,如果您认为其中内容违规或者侵犯了您的权益,请与我们联系,我们核实后会第一时间删除。

所有跟贴:        ( 提醒:主贴楼主有权将不文明回复的用户拉入他/她的黑名单,被多名主贴网友标记为黑名单的ID将被系统禁止在本栏目的回帖评论;)


    加跟贴(积极回贴支持发贴的朋友,才能欣赏到更多精品好贴!)

    用户名:密码:[--注册ID--]

    标 题:

    [所见即所得|预览模式]  [旧版发帖帮助]  [所见即所得发帖帮助]

    粗体 斜体 下划线 居中 插入图片插入图片 插入Flash插入Flash动画 插入音乐插入音乐  插入视频


     发布前预览  图片上传 Youtube代码生成器

    楼主前期本版热贴推荐:

    >>>>查看更多楼主社区动态...






    [ 留园条例 ] [ 广告服务 ] [ 联系我们 ] [ 个人帐户 ] [ 版主申请 ] [ Contact us ]